ومن جهة أخرى فإن هذه المدينة تقوم على تل لم يجر فيه بعد تنقيب أو سبر للتعرف على ما في عمقه من آثار، يمكن أن تحدثنا عن تاريخ هذه المدينة، ولكن مما لا شك فيه أنها ومنذ القرن الثامن عشر أصبحت مقراً للقبائل البدوية المنتشرة في البادية، وبخاصة قبائل العنزة في الشامية، وقبائل شمر في الجزيرة. ومنذ عام 1858 جعل العثمانيون من هذا المكان مخفراً حدودياً. ونما هذا المخفر ليصبح قرية متطورة بعمارتها وبحياتها الاجتماعية، إذ أنشئ فيه مدرسة ومستوصف وجسر عبر الفرات مما أتاح للتجار في الموصل وماردين وحلب وبغداد ان يستفيدوا من هذه المدينة المحطة في حركتهم التجارية.
وتم تنظيم المدينة عمرانياً عام 1883 كان عدد سكانها خمسة آلاف ثم ازداد فأصبح عشرين ألفاً عام 1893. حتى أصبحت اليوم مدينة عامرة تحوي جميع المباني العامة الاساسية وامتلآت شوارعها بالعمارات السكنية، وأصبح سوقها القديم مركزاً تجارياً، واستقر فيها زعماء العشائر الذين تركوا في البادية خيامهم وعربانهم، وكثير منهم استقر في المدينة، أو انتقل إلى الجزيرة العربية. ومع ذلك فلقد تعرضت لوافدة الملاريا عام 1915. تم جاءها اللاجئون الأرمن الهاربون من تركيا. واليوم تعتبر دير الزور أكبر مدن المنطقة واصبحت مركز محافظة مستقلة. وقد دخلتها مؤخراً صناعات حديثة، مثل معمل الورق ومحلجة القطن ومعامل الغزل والسكر والأعمدة الخرسانية والمطاحن الآلية وصوامع الحبوب.